I. Тень старше биографии
Существует удобное представление, согласно которому всё, что нас мучает, началось с нас самих. Страх в таком описании оказывается следом конкретного испуга, тревога — отпечатком конкретной небезопасности, неспособность довериться кому-либо объясняется конкретной матерью, которая обнимала не так, не тогда или недостаточно. Психика мыслится здесь как чистый лист, на котором детство пишет первый и самый важный текст, а всё последующее лишь комментирует написанное.
Это удобное представление, потому что оно предлагает сюжет, виновника и обещание: стоит найти первопричину, прожить её заново и отпустить, как наступит освобождение. На нём держится значительная часть популярной психологии прошлого века. Сложность в том, что оно исторически слишком молодо для того, что берётся объяснять.
Реакция, которая разворачивается в нас за доли секунды при резком звуке за спиной, прежде чем мы успеваем подумать слово «опасность», возникла вовсе не в детстве. Детство в лучшем случае настроило её громкость. Сам же контур старше: он старше нашей семьи, нашей культуры, письменности и того языка, на котором мы сейчас пытаемся его описать. Стрессовая ось, замирание при появлении хищника, обострение слуха в темноте, недоверие к чужаку, желание держаться поближе к своим — всё это не личные приобретения отдельной биографии, а нечто вроде геологических слоёв, по которым мы ходим, не догадываясь об их глубине.
Отсюда тезис, не самый приятный: часть наших теней возникла не в нашей жизни. Это не снимает с нас ответственности за них, но означает, что искать их корни в собственной биографии в ряде случаев бессмысленно, поскольку корни лежат глубже биографии. Чтобы работать с такими тенями всерьёз, придётся прежде всего признать их возраст.
Разговор этот идёт между двумя крайностями. С одной стороны, есть соблазн красивого преувеличения, когда эпигенетику превращают в наукообразную замену кармы. С другой — есть вполне заслуженный скепсис специалистов, для которых многие громкие выводы остаются недоказанными. Единственный способ сказать здесь что-то надёжное состоит в том, чтобы аккуратно отделить твёрдо установленное от правдоподобного, а правдоподобное от просто красивого.
Под «древней памятью» дальше понимается не единый молекулярный архив и не буквальная запись переживаний предков. Это общее имя для досознательных настроек разного происхождения: эволюционно унаследованных контуров, генетических предрасположенностей, внутриутробных влияний, ранней эпигенетической настройки и семейной передачи. В конкретном состоянии эти слои могут накладываться друг на друга, и определить долю каждого удаётся далеко не всегда.
II. Что такое эпигенетика
Прежде всего нужно снять недоразумение, без которого весь разговор сползает либо в мистику, либо в фатализм.
Геном можно представить как текст, то есть последовательность букв ДНК, полученную при зачатии и в основном неизменную на протяжении жизни. Долгое время казалось, что текст и есть судьба, что доставшиеся нам гены прямо определяют, какими мы будем. Такое представление неверно, и неверно по простой причине: между текстом и тем, как он звучит, стоит исполнение. Один и тот же ген можно включить на полную громкость, приглушить или вовсе заставить молчать. Клетка печени и нейрон несут совершенно одинаковый геном, буква в букву, и при этом остаются разными клетками, потому что в них играют разные части одной партитуры. Эпигенетика и есть совокупность механизмов, которые управляют громкостью и тишиной отдельных генов, не трогая самих букв.
Достаточно двух примеров таких механизмов. Первый — метилирование ДНК, при котором на участок гена навешивается небольшая химическая метка, работающая как глушитель: ген на месте, но его почти не слышно. Второй — изменения в упаковке ДНК вокруг белков-гистонов: туго свёрнутый участок читается плохо, распущенный читается легко.
Самое существенное состоит в том, что эти настройки откликаются на среду. Питание, хронический стресс, токсины, забота или, наоборот, лишения способны перенастроить, какие гены звучат, а какие умолкают. Если держаться музыкальной аналогии, геном остаётся инструментом, среда определяет манеру игры, а эпигенетика фиксирует сыгранное.
И здесь начинается то, ради чего весь этот текст написан. В некоторых случаях такая настройка передаётся дальше — клеткам-потомкам при делении, а в ряде ситуаций, по всей видимости, и потомству самого организма. Получается, что опыт одного существа способен повлиять на работу генов у существа, которое этого опыта не переживало. Речь при этом идёт не о мутации и не о повреждении исходного текста, а об изменённом способе его прочтения, который наследуется.
Сразу замечу главное. Эпигенетическая метка не обязательно постоянна. Некоторые изменения действительно снимаются или перенастраиваются, другие сохраняются долго, и степень их обратимости зависит от ткани, периода развития и конкретного механизма. Среда, однажды оставившая запись, иногда способна её переписать, но не всякая запись одинаково доступна изменению. Так что эпигенетика, вопреки расхожему страху, не превращает гены в приговор, а показывает реальную, хотя и не безграничную, пластичность биологии и её зависимость от того, как мы живём. Это свойство мы увидим в каждом из исследований, к которым переходим.
III. Крысы Мини и Шифа
Наиболее чистая, надёжно воспроизводимая и менее всего оспариваемая часть этой истории не имеет отношения ни к людям, ни к наследованию травмы. Она про крыс и про материнскую заботу. С неё разумно начать, потому что она задаёт планку доказательности, по которой можно судить обо всём остальном.
Работа Иэна Уивера, Майкла Мини и Моше Шифа, вышедшая в Nature Neuroscience в 2004 году под названием «Epigenetic programming by maternal behavior», выросла из простого наблюдения. Крысы-матери заметно различаются по тому, насколько активно вылизывают и обихаживают новорождённых детёнышей. Дети заботливых матерей вырастают более спокойными и лучше переносят стресс, тогда как дети матерей небрежных оказываются тревожнее, а их стрессовая система реагирует резче и дольше не успокаивается.
До этого места всё звучит обыденно. Интересное начинается на уровне молекул. Выяснилось, что материнская забота буквально перенастраивает один конкретный ген в гиппокампе детёныша, а именно ген рецептора глюкокортикоидов, через который мозг улавливает гормон стресса и понимает, что пора тормозить тревожную реакцию. У детёнышей, которых много вылизывали, промотор этого гена метилирован слабее, рецепторов получается больше, и торможение работает надёжнее. У детёнышей небрежных матерей тот же промотор метилирован сильнее, рецепторов меньше, и тревога застревает дольше. Иными словами, телесный контакт, обычное вылизывание, оставляет химическую метку на ДНК, и эта метка определяет, как взрослое животное будет переживать угрозу.
Корреляция превращается в причинно-следственную связь благодаря нескольким последующим проверкам, и они же отделяют вклад генов от вклада среды. Когда детёныша небрежной матери передавали на воспитание заботливой, он вырастал спокойным и приобретал «правильный» рисунок метилирования, хотя по происхождению относился к тревожной линии. Значит, дело было в раннем опыте, а не в унаследованном тексте ДНК. К тому же различий в метилировании при рождении не обнаруживалось, они проступали в течение первой недели жизни, как раз тогда, когда работает материнская забота. И, наконец, у взрослых животных эти различия удавалось стереть фармакологически, введением вещества, влияющего на упаковку ДНК (трихостатина А), после чего выравнивались и работа гена, и поведение. Сами авторы вынесли в выводы мысль о том, что эпигенетический след динамичен и потенциально обратим [1].
Это и есть образец доказательности: контролируемый эксперимент, понятный молекулярный механизм, проверка причинности через вмешательство и заодно прямое подтверждение пластичности. Эту планку полезно держать в уме, потому что далеко не всё, что рассказывают про наследование травмы, ей соответствует.
IV. Мыши Диаса и Ресслера
Следующий шаг куда смелее и потому спорнее. Я имею в виду работу Брайана Диаса и Керри Ресслера, опубликованную в том же Nature Neuroscience в 2014 году [2]. Здесь речь уже не о том, как поведение матери настраивает её собственного детёныша, а о куда более радикальной возможности: способен ли выученный страх передаваться потомству, которое этого страха никогда не испытывало.
Устройство опыта было простым. Самцов мышей приучали бояться запаха ацетофенона, который напоминает миндаль или вишню, сопровождая этот запах лёгким ударом тока, пока животные не начинали вздрагивать от одного аромата. Затем самцов спаривали и наблюдали за потомством, которое самого сочетания запаха с током не знало, отца после зачатия не видело, а в части экспериментов и вовсе было зачато через искусственное оплодотворение, чтобы исключить любую возможность научения через поведение.
Результаты выглядели поразительно. И дети, и внуки таких самцов острее реагировали именно на ацетофенон, а не на посторонние запахи. У них обнаруживалась даже анатомическая особенность: были увеличены структуры обонятельной луковицы, куда сходятся нейроны, несущие рецептор к этому конкретному запаху. А в сперме обученных самцов нашли пониженное метилирование соответствующего гена обонятельного рецептора. Складывалось объяснение, в котором узкий, выученный страх отца оставлял метку в половых клетках и перенастраивал обонятельный мозг потомков в сторону повышенной готовности бояться того же самого вещества.
Будь это окончательно доказано, наше представление о наследовании оказалось бы перевёрнутым, поскольку передавалась бы не общая тревожность, а конкретное содержание чужого опыта, закодированное настолько узко, что речь шла бы о чувствительности к одной молекуле. Однако именно здесь следует остановиться и назвать слабые места работы, потому что без этого весь довод повиснет.
Главная сложность лежит в дополнительных материалах самих авторов. Пониженное метилирование действительно нашли в сперме отцов, но в обонятельной ткани их потомков различий по этому гену не было. То есть промежуточное звено, объясняющее, каким образом метка из сперматозоида доходит до обонятельного мозга внука и делает его чувствительнее, у авторов отсутствует, и они это честно признали, предположив, что метка срабатывает не во всех клетках. Вдобавок сама разница в сперме оказалась довольно скромной, тогда как поведенческий эффект был выраженным, и масштабы этих величин очевидно не сходятся. К этому добавилась статистическая критика: Грегори Фрэнсис в разборе под названием «Too Much Success» показал, что такая длинная череда подряд значимых результатов при заявленных размерах эффекта и небольших выборках статистически маловероятна [3]. Диас и Ресслер возразили, что воспроизводили эффект в собственной лаборатории при слепой оценке [4], но обе стороны сошлись на том, что нужна крупная независимая репликация по заранее опубликованному протоколу, которой в чистом виде до сих пор нет.
Поэтому разумно отнести эту работу к разряду важных и нерешённых. В качестве доказательства механизма у человека она не годится, зато прекрасно заостряет главный вопрос всего текста. А вопрос таков: что, если некоторая доля наших страхов представляет собой чужое обусловливание, дошедшее до нас по линии половых клеток? Этот вопрос стоит держать открытым, не выдавая его за решённый.
V. Люди: Йехуда, Холокост и 11 сентября
Теперь о самом человеческом, и здесь нужна наибольшая осторожность. Рейчел Йехуда десятилетиями изучает биологию травмы, и именно она ввела слово «эпигенетика» в разговор о наследуемом страдании. Две линии её работ известны шире прочих.
Первая касается потомков переживших Холокост. Более ранние исследования установили довольно прочный факт: у детей выживших выше риск тревожных, депрессивных и посттравматических расстройств, особенно если посттравматическое расстройство было у самих родителей, а регуляция кортизола у этих детей нетипична, как будто организм заранее настроен на угрозу, с которой ребёнок никогда не встречался. В работе середины 2010-х годов её группа описала различия в метилировании гена FKBP5, ещё одного важного регулятора стрессовой системы, причём как у самих выживших, так и у их детей [5].
Здесь есть деталь, которая заметно усложняет дело. Направления изменений у родителей и детей оказались противоположными: у выживших метилирование в рассматриваемом участке было повышено по сравнению с контролем, а у их детей понижено. Сами авторы назвали это неожиданным. Такой результат сразу мешает наивному прочтению, будто метка попросту скопировалась от родителя к ребёнку, и заставляет предполагать что-то более сложное, возможно компенсаторную подстройку растущего организма к особенностям родителя.
Вторая линия связана с событиями 11 сентября. Йехуда наблюдала женщин, которые были беременны во время атаки на Всемирный торговый центр. У тех из них, кто впоследствии развил посттравматическое расстройство, уровень кортизола оказался понижен, и сходный сдвиг гормонального профиля обнаружился у их младенцев, причём отчётливее всего тогда, когда травма пришлась на третий триместр [6]. Эта зависимость от срока беременности сама по себе указывает скорее на внутриутробный канал влияния, чем на передачу через половые клетки: похоже, что состояние матери дотянулось до ещё не родившегося ребёнка и заранее подстроило его настройки тревоги.
Звучит это сильно: геноцид, случившийся за поколения до человека, и башни, рухнувшие за годы до его рождения, словно отзываются в том, как его собственное тело встречает опасность. Но именно потому, что она так сильна, к ней нужно подойти со всей строгостью.
VI. Где заканчивается наука
Поле эпигенетики травмы у человека остаётся спорным, и спорным всерьёз. Затруднения полезно перечислить спокойно, без драматизма, поскольку от этого зависит, можно ли вообще на эти данные опираться.
Первое затруднение связано с тем, что вообще считать наследованием. Когда беременная женщина переживает травму, прямому воздействию одновременно подвергаются три поколения: она сама, плод внутри неё, и, что особенно важно, будущие яйцеклетки этого плода, из которых однажды разовьются её внуки, поскольку девочка появляется на свет с уже заложенным запасом яйцеклеток. Из этого следует, что для доказательства передачи именно через зародышевую линию, а не вследствие прямого влияния среды, эффект необходимо обнаружить хотя бы у правнуков, ни одна клетка которых с исходной средой не соприкасалась. Применительно к людям таких данных по существу нет.
Второе затруднение касается влияния воспитания. Дети выживших росли рядом с травмированными родителями, в атмосфере тревоги, гиперопеки, тяжёлого молчания или, напротив, постоянных рассказов о пережитом, и всё это передаёт страх вполне обычным, социальным путём, без какой-либо эпигенетики. Внутриутробная среда, то есть гормоны матери, питание, состояние плаценты, образует ещё один отдельный канал, который тоже не сводится к наследованию меток через половые клетки. Развести эти каналы в реальной семье почти невозможно, на что указывали и сами участники исследований, и сторонние генетики.
Третье затруднение методологическое. Работа по FKBP5 выполнена на небольших группах, измеряемых десятками человек, без должной поправки на множественность сравнений, без учёта неоднородности клеток крови и индивидуального генетического фона, а значения статистической значимости держались у самой границы приемлемого. Часть генетиков сочла подобные результаты попросту неинтерпретируемыми. Это не означает, что они ложны, но означает, что строить на них категоричные утверждения нельзя.
Наконец, остаётся вопрос о направлении причинности. Даже если различие в метилировании реально, неизвестно, является ли оно следствием травмы или, наоборот, предрасположенностью, которая повышала риск развития расстройства. У людей направление причинности здесь не установлено.
Если коротко подытожить, межпоколенческая передача повышенной уязвимости к стрессу наблюдается у людей довольно устойчиво, тогда как утверждение, будто она идёт именно через эпигенетические метки в зародышевой линии, а не через воспитание, внутриутробную среду и общий уклад жизни, остаётся недоказанным на уровне, который удовлетворил бы строгого специалиста.
Почему же тогда я строю на этом материале целое рассуждение? Потому что для моего вывода требуется утверждение гораздо более скромное и при этом надёжное. Мне вовсе не нужно, чтобы метилирование FKBP5 переходило через семь поколений. Достаточно того, что наша стрессовая система настроена силами, которые предшествовали нашему сознательному опыту. А это установлено, хотя и на разных уровнях надёжности, и здесь как раз проходит обещанная в начале граница между твёрдо установленным, правдоподобным и просто красивым. На самом прочном уровне находятся крысы Мини и Шифа, где причинная связь между ранней заботой, метилированием и работой стрессовой оси доказана экспериментом и где доказана обратимость. На среднем уровне располагаются данные о внутриутробной среде, включая наблюдения после 11 сентября, которые носят наблюдательный характер, но воспроизводятся устойчиво. Возможность передачи узкого выученного страха у мышей остаётся спорной из-за проблем с репликацией, а человеческие данные по метилированию у потомков выживших следует считать предварительными.
Опираюсь я на верхние строки этого перечня, а не на нижние, и этого вполне достаточно.
Тень в любом случае оказывается старше человека. Спор идёт лишь о том, насколько именно она старше и каким путём пришла, а не о том, существует ли она вообще.
VII. Что значит работать с унаследованной тенью
Теперь можно вернуться к самому понятию тени.
В классическом смысле тенью называют вытесненное. Психика отщепляет неприемлемое, прячет его, и оттуда оно исподволь управляет человеком. Работа с тенью в этом понимании означает спуск в подвал собственной биографии, обнаружение отвергнутого, его признание и возвращение себе. Тень здесь всегда своя, это собственный страх или стыд, вытесненный в этой жизни.
То, о чём шла речь выше, заставляет расширить понятие. Помимо вытесненного в этой жизни существует и то, что было настроено до неё. Есть тени биографические, чей источник лежит в прошлом самого человека, и к ним применима вся классическая работа: вспомнить, прожить, переосмыслить. А есть тени, у которых нет соответствующего воспоминания, потому что нет и события: замирание без видимой причины, бдительность, которой человек не учился, страх потери, несоразмерный любой реальной утрате из его жизни. У таких теней нет своей биографии — под ними лежит чужая.
На практике это меняет довольно многое. Если человек ищет в своей жизни событие, способное объяснить его страх, а события не находится, это не обязательно говорит о сопротивлении или о вытесненной травме. Вполне возможно, что искомого события попросту не было. В таком случае поиск напоминает попытку отыскать подпись под текстом, написанным чужой рукой, и бесконечный розыск «первопричины в детстве» мучителен именно потому, что причины в детстве нет, ведь настройка пришла раньше.
В этом признании, как ни странно, есть облегчение. Многие живут с тихим самообвинением, рассуждая примерно так: детство было нормальным, отчего же я так устроен, видимо, я сам что-то в себе испортил. Признание унаследованной тени снимает это обвинение, потому что далеко не всё, что в нас работает, мы поломали сами. Кое-что просто старше нас.
При этом от работы такое признание не освобождает, оно лишь меняет её характер. С биографической тенью имеет смысл обращаться как с воспоминанием, то есть понимать, оплакивать, встраивать обратно в свою историю. С унаследованной тенью так не получится, поскольку вспоминать нечего. Здесь уместнее обращаться с ней как с настройкой, задаваясь не вопросом «почему я такой», а вопросом «как мне обходиться с тем, что во мне уже звучит». Возвращаясь к прежней аналогии, это работа скорее музыканта, чем археолога: инструмент сменить невозможно, однако можно научиться играть тише, переучить руку и со временем перенастроить часть громкостей там, где конкретный механизм и живая среда допускают изменение.
VIII. Почему это довод в пользу свободы
После всего сказанного легко свалиться в противоположную крайность и заключить, что человек оказывается рабом своих генов, предков и собственной биохимии, что всё в нём решено заранее. Такой вывод противоречит самим данным.
Достаточно вспомнить, с чего начинался текст. Эпигенетика свидетельствует не только об устойчивости настройки, но и о возможности её изменения, и само её открытие состояло в том, что геном не является приговором, поскольку прочтение текста зависит от среды и жизненного опыта. В опытах на крысах среда поставила метку, а изменить её последствия удавалось двумя способами: ранним перемещением детёныша к заботливой матери и фармакологическим вмешательством у взрослого животного. Авторы поэтому говорили о потенциальной обратимости следа. Деметилирование представляет собой реальный клеточный процесс, однако его существование не означает, что всякая метка в любой ткани и в любом возрасте снимается одинаково легко. Применительно к человеку повышенный риск тоже не равен неизбежности: настройка стрессовой системы способна меняться под действием терапии, регуляции и нового опыта безопасности, хотя пределы этой пластичности у разных людей и механизмов различаются.
Логика здесь довольно проста. Если бы тень была вписана только в неизменный текст ДНК, оснований говорить о роке было бы больше. Но значительная часть настройки лежит в способе прочтения этого текста, в его экспрессии, а экспрессия способна меняться под действием среды, поведения и времени. Из этого следует не обещание полного переписывания, а возможность влиять хотя бы на часть того, что было задано раньше сознательного выбора.
Унаследованную настройку правильнее понимать как стартовую позицию, а не как цепь. Никто из нас не выбирал, откуда начинать, однако направление движения остаётся за нами. Биология в этом сюжете не запирает дверь, а скорее показывает, что дверь существует, что состояние пластично и что прожитое предками задало громкость, но не обязало слушать её до конца дней. Слои внутри нас вполне реальны, но человек не сводится к слоям, поскольку он тот, кто по ним ходит, кто способен их изучать и кто может, медленно, через тело, через отношения, через многократно повторённый опыт безопасности, перенастроить часть громкостей и тем изменить общее звучание.
IX. Переход к мифологии
Остаётся граница, за которой начинается следующая часть.
К надёжному выводу мы пришли: в человеке действуют паттерны, которые старше его самого, то есть контуры стресса, страха и привязанности, чья настройка предшествует биографии, а порой и рождению. Они работают, но воспоминания, к которому их можно было бы привязать, у человека нет. Нет события, нет истории, есть лишь сила, поднимающаяся откуда-то из глубины, без подписи и без даты.
С безымянной силой работать трудно, ведь, чтобы что-нибудь перенастроить, это сначала нужно назвать. И здесь наука упирается в свой естественный потолок. Она прекрасно описывает механизм, то есть метилирование, рецепторы, оси, половые клетки, но механизм не даёт языка переживания. Едва ли кто-то обратится к собственному ужасу словами о смещённой экспрессии гена глюкокортикоидного рецептора в гиппокампе. Даже будучи верной, такая формулировка остаётся мёртвой, потому что за неё невозможно ухватиться изнутри.
Человечество, однако, столкнулось с этими древними паттернами задолго до того, как появились слова «метилирование» и «эпигенетика», и нашло им имена на тысячи лет раньше. Внезапный беспричинный ужас оно связало с именем бога Пана. Силу, тянущую вниз и под землю, оно обозначило как хтоническую. Переживание, в котором человеком движет нечто древнее и более сильное, чем он сам, оно описывало как встречу с богом. Мифология в этом смысле представляет собой донаучный язык для тех самых глубинных слоёв, своего рода словарь, составленный человечеством для теней, которые старше языка, и составленный, что любопытно, средствами самого языка.
Поэтому следующий шаг выглядит закономерным. Если в человеке действуют паттерны древнее его, ему нужен язык, чтобы их называть и с ними разговаривать. Такой язык дала мифология, и к ней мы переходим.
Источники
Источники подтверждают отдельные фактические опоры текста. Авторская интерпретация на них не опирается и им не приписывается.
1. Weaver, I. C. G., Cervoni, N., Champagne, F. A., D’Alessio, A. C., Sharma, S., Seckl, J. R., Dymov, S., Szyf, M., & Meaney, M. J. (2004). Epigenetic programming by maternal behavior. Nature Neuroscience, 7(8), 847–854. doi:10.1038/nn1276
2. Dias, B. G., & Ressler, K. J. (2014). Parental olfactory experience influences behavior and neural structure in subsequent generations. Nature Neuroscience, 17(1), 89–96. doi:10.1038/nn.3594
3. Francis, G. (2014). Too Much Success for Recent Groundbreaking Epigenetic Experiments. Genetics, 198(2), 449–451.
4. Dias, B. G., & Ressler, K. J. (2014). Reply to Gregory Francis. Genetics, 198(2), 453.
5. Yehuda, R., Daskalakis, N. P., Bierer, L. M., Bader, H. N., Klengel, T., Holsboer, F., & Binder, E. B. (2016). Holocaust Exposure Induced Intergenerational Effects on FKBP5 Methylation. Biological Psychiatry, 80(5), 372–380. doi:10.1016/j.biopsych.2015.08.005
6. Yehuda, R., Engel, S. M., Brand, S. R., Seckl, J., Marcus, S. M., & Berkowitz, G. S. (2005). Transgenerational effects of posttraumatic stress disorder in babies of mothers exposed to the World Trade Center attacks during pregnancy. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 90(7), 4115–4118.
— Lumen Nullius